Goedemorgen! Vandaag is de 3e en laatste dag van de #CHDI HD Therapeutics Conference in Palm Springs. Volg onze feed vandaag nog om live updates te krijgen!

Biomarkers en klinische hulpmiddelen

De vierde sessie onderzoeksgesprekken gaat over biomarkers en klinische hulpmiddelen voor het diagnosticeren, volgen en behandelen van de ZvH. Ze wordt ingeleid door Dr. Edith Monteagudo van CHDI en Dr. Niels Skotte, van de Universiteit van Kopenhagen.

Biomarkers Taskforce!

De eerste lezing is van Dr. Cristina Sampaio en Dr. Robert E Pacifici, beiden van het CHDI. Ze handelt over de Biomarker Task Force van het CHDI en is gericht op het ontwikkelen van een strategie om biomarkers voor de ZvH verder te ontwikkelen.

Biomarkers zijn cruciaal voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Ze stellen onderzoekers in staat om het verloop van de ziekte bij patiënten op te volgen. Ze zullen ook aan belang winnen naarmate behandelingen worden gevonden, omdat ze in staat stellen te bepalen of patiënten beter worden. CHDI en andere organisaties zetten zich in om biomarkergegevens (en vele andere gegevens) beschikbaar te maken op een manier dat ze ten goede kan komen aan de hele ZvH-onderzoeks- en huntingtongemeenschap, niet enkel aan individuele bedrijven. CHDI focust op het bevorderen van biomarkers die verband houden met beeldvorming (zoals MRI-scans), bloed en ruggenmergvocht.

Een molecuul dat geen geweldige biomarker in het bloed bleek te zijn, is geëxpandeerd (verlengd) huntingtine. Hoewel het direct betrokken is bij het veroorzaken van de ziekte, blijkt het geen goede indicatie voor ziektevoortgang. Het ziet ernaar uit dat beeldvorming wel een goede piste is wat biomarkers betreft. Het herkennen van biomarkers die kunnen worden beoordeeld met behulp van beeldvorming zou onderzoekers een niet-invasieve methode geven om ZvH-patiënten in de loop van de tijd op te volgen. Een ander belangrijk doel is om die biomarkers te vinden die veranderen vanaf het zeer vroege ziektebegin. Hierdoor kunnen onderzoekers de ziekte in de allereerste stadia monitoren, voordat symptomen optreden - het tijdstip waarop volgens sommigen de behandeling moet beginnen.

De verlenging van CAG-herhalingen in de loop van de tijd in sommige cellen, bekend als somatische expansie, wint niet alleen aan belangstelling vanwege de effecten hiervan op de beginleeftijd van de ziekte, maar kan ook nuttig zijn als biomarker. Men kan ook gebruik maken van “wearables”. Dit zijn digitale apparaten zoals horloges, die mensen met Huntington kunnen dragen om in real time veel gegevens te verzamelen. Deze apparaten kunnen bewegingen, slaapgewoonten en andere statistieken opvolgen. CHDI wil gedurende 2 jaar enkele van deze belangrijke biomarkers opvolgen en wil graag samenwerken met de hele ZvH-onderzoeksgemeenschap voor dit belangrijke project.

Biomarker ontdekking - de toekomst is rooskleurig!

De volgende spreker is Dr. Jim Rosinski van CHDI. Hij zal zijn werk voorstellen dat gebruik maakt om mensen met de ZvH te profileren om biomarkers te ontdekken. Hij ziet “de toekomst rooskleurig tegemoet”.

We bevinden ons in een nieuw data-tijdperk waarin wetenschappers gedurende lange tijd en bij veel individuen duizenden veranderingen kunnen meten in genetische berichten en eiwitten. Het sorteren van deze gegevens met behulp van krachtige analysetechnieken kan zeer waardevol zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Hiervoor is een sterke ‘pijplijn’ noodzakelijk, gaande van bloedmonsters en ruggenmergvocht van veel personen met de ZvH, tot het ontwikkelen van de vaardigheden en software om deze gegevens te begrijpen. Dit is waar observationele studies zoals Enroll-HD en HDClarity hun rol spelen.

Monsters die geschonken worden door ZvH-families die aan deze onderzoeken deelnemen, zijn essentieel voor de vele verschillende soorten analyses die kunnen worden gemaakt. Men bekijkt hoe genen aan- en uitschakelen, en onderzoekt veranderingen in niveaus van verschillende vormen van RNA en eiwit. Kijken naar veranderingen in eiwitniveaus in een hersengebied, een organisme of een groep mensen met een ziekte staat bekend als proteomics. Met behulp van ruggenmergvochtmonsters gedoneerd via de HDClarity-studie kunnen onderzoekers klinische gegevens van Enroll HD koppelen aan eiwitveranderingen. Dr. Rosinski deelde enkele boeiende voorlopige gegevens waarbij vele eiwitten werden gevolgd in een grote groep HDClarity-deelnemers. Door naast de klinische gegevens ook naar elk afzonderlijk eiwit te kijken, kunnen biomarkers voor ziekteprogressie worden gedefinieerd en routes voor het ontwerpen van geneesmiddelen worden geïdentificeerd.

Eén biomarker voor de ZvH heet neurofilament light - NfL. Het blijkt dat het echt een geweldige biomarker is! Dr. Rosinski ontdekte dat door enkel te kijken naar dit ene eiwit men de ziektestatus kan voorspellen! Wauw! Ze identificeerden ook een paar andere eiwitten die voorspellend zijn voor waar een persoon zich zou kunnen bevinden met zijn ZvH-symptomen. Uiteindelijk kan het combineren van deze bevindingen leiden tot meer geïndividualiseerde zorg en behandeling bij de ZvH.

De toekomst is rooskleurig! In plaats van dat wetenschappers spreken over INDIEN we over een behandeling voor de ZvH zouden beschikken, zijn ze gefocust op WANNEER we een behandeling hebben, en dan hebben we biomarkers nodig die ons helpen bij het evalueren van de ziekte. We hebben al een lange weg afgelegd!

Dr. Aline Delva van de KU Leuven is de volgende aan de beurt. Dr. Delva werkt met een beeldvormingstechniek die PET wordt genoemd. We schreven er onlangs nog over: https://en.hdbuzz.net/319

Met PET-liganden kunnen wetenschappers en clinici dingen in het lichaam of de hersenen visualiseren. Dit specifieke ligand is ontworpen om aan huntingtine te blijven kleven en op te lichten in een hersenscanner, zodat de niveaus in de loop van de tijd en uiteindelijk tijdens de behandeling kunnen worden gevolgd.

Dr. Delva deelt nieuwe gegevens van studie bij mensen waarbij het PET-ligand kleeft aan synapsen, de verbindingspunten tussen hersencellen. Dit stelt in staat om de gezondheid van de synapsen in de loop van de tijd te volgen, vooral in gebieden van de hersenen die het meest kwetsbaar zijn voor de ZvH.

Het blijkt dat deze PET-liganden zelfs bij premanifeste ZvH-patiënten veranderingen kunnen detecteren! Dit is geweldig nieuws, want het geeft onderzoekers een hulpmiddel om te bepalen of een behandeling een patiënt beter maakt zelfs voordat er merkbare ZvH-gerelateerde veranderingen zijn. Vervolgens beschreef Dr. Delva haar werk dat het huntingtine-eiwit zelf onderzocht. Het doel van deze studie was om te bepalen of huntingtine kan worden gebruikt om ziekteprogressie te volgen met behulp van PET-technologie. Na het testen van de PET-liganden in muis- en primatenmodellen, deden ze een kleine studie bij mensen en konden ze de beste liganden bepalen en een veilige en effectieve dosis vinden.

De resultaten van de studie toonden aan dat het PET-ligand nuttig is voor het oplichten van de cortex en het striatum, hersengebieden die bijzonder kwetsbaar zijn bij de ZvH. Hoewel dit werd verwacht, is het boeiend omdat het aantoont dat deze tool goed zou kunnen werken bij het bestuderen van de ZvH! Een groot voordeel van deze PET-liganden is dat ze worden onderzocht met niet-invasieve, pijnloze beeldvormingstechnieken - vergelijkbaar met een MRI. Ze kunnen dus relatief gemakkelijk en vaak worden uitgevoerd bij ZvH-patiënten om ziekteprogressie te volgen. Allemaal geweldige eigenschappen voor een biomarker!

In de volgende fases zullen deze studies worden uitgebreid door de PET-liganden te testen bij een grotere groep mensen met de ziekte. Dergelijke hulpmiddelen worden nu op grote schaal gebruikt en geaccepteerd bij Alzheimerpatiënten, wat een goed precedent schept voor hun ontwikkeling bij Huntington. Nu een korte pauze. Wij zijn terug na de koffie.

Digitale controle van de ZvH.

Nu is het de beurt aan Drs. Peter McColgan en Jonas Dorn van Roche die een boeiende update geven over de GENERATION-HD1-studie van tominersen. Terecht begint Dr. McColgan met een erkenning van de teleurstelling van ZvH-families en bedankt hen voor hun ongelooflijke bijdragen aan dit onderzoek.

Specifiek voor deze lezing is een bespreking van enkele resultaten van het digitale monitoringplatform - digitale hulpmiddelen die worden gebruikt om de ZvH-progressie te volgen bij personen die deelnamen aan tominersen-onderzoeken van Roche. De proefdeelnemers hadden een smartphone om metingen van ZvH-relevante symptomen zoals beweging en cognitie te volgen. Dit zijn doe-het-zelf-versies van het soort taken die artsen gebruiken om de ZvH klinisch op te sporen.

Er werden gegevens verzameld van 784 patiënten, met meer dan 350.000 testdagen. Dat is veel informatie om te verwerken! Elke deelnemer besteedde gemiddeld 30-60 minuten per dag aan het uitvoeren van taken op hun telefoon. Veel van de taken laten duidelijke veranderingen zien tussen ZvH-patiënten en controles. Een versnelde tiktaak bvb vereiste dat deelnemers snel en herhaaldelijk op een knop tikten, wat moeilijker wordt naarmate de ZvH vordert.

Omdat thuistesten nieuw zijn vergeleek het team de resultaten van deze tests en herhaalde ze vervolgens in een formele klinische setting. Dit resulteerde in een uitstekende consistentie - dus thuis gegevens verzamelen lijkt haalbaar. Verrassend eenvoudige taken - inclusief de tiktest - laten een zeer duidelijke achteruitgang zien in de loop van de proef. Dit suggereert dat deze metingen nuttig kunnen zijn voor toekomstige onderzoeken en zo het aantal verplaatsingen naar de kliniek mogelijk kunnen beperken.

Dr. Dorn legt uit dat het evalueren van digitale gegevens complex kan zijn. Personen die het bijvoorbeeld slechter deden bij sommige taken, stopten eerder met het voltooien ervan. Misschien zijn dit personen met een ernstigere symptoomprogressie? Voor sommige taken, waaronder een "teken een vorm”-taak, leerden proefdeelnemers duidelijk hoe ze de taak sneller konden uitvoeren. Dit wordt een ‘oefeneffect’ genoemd en het maakt het lastig om over een lange periode bruikbare gegevens voor die taken te genereren.

De gigantische hoeveelheid gegevens van de deelnemers aan Roche’s tominersen-onderzoek verwerken is een enorme taak. Verwacht meer van Roche te horen naarmate dit werk vordert.

In de volgende lezing spreken Dr. Sarah Tabrizi (UCL) en Dr. Jeff Long (Universiteit van Iowa) over de ontwikkeling van een ‘staging’systeem om beter te bepalen in welke fase van de ziekte een persoon zich bevindt. Dit is belangrijk voor het plannen van studies met mensen die nog geen symptomen vertonen.

Het definiëren van fases is erg belangrijk om mensen met vergelijkbare ziektekenmerken te groeperen, zodat ze goed kunnen worden behandeld op basis van hun huidige symptomen. Dit is zeer nuttig geweest voor o.a. de behandeling van kanker. De ZvH heeft dit soort fasering nodig omdat nog steeds voornamelijk wordt gediagnosticeerd op basis van chorea, en die kan veel later optreden dan denk- en stemmingswisselingen. Door tienduizenden datasets van mensen met de ZvH te analyseren, heeft een groot consortium van onderzoekers een systeem kunnen ontwikkelen met de fasen 0 tot en met 3. Dit toont de kracht aan van deelname aan onderzoeken zoals Enroll-HD.

0 is het basisniveau en betekent dat de persoon het gen heeft maar dat verder niets is veranderd, bij 1 kunnen veranderingen in biomarkers worden gedetecteerd (zoals in bloed- of hersenbeelden), bij 2 kunnen veranderingen worden gemeten in klinische tests en 3 is wanneer het dagelijkse functioneren door de ziekte wordt beïnvloed.

Het creëren van een éénduidige schaal voor zorg en onderzoek die door de hele klinische en onderzoeksgemeenschap wordt gebruikt is belangrijk. Wij kunnen dan leren uit elke test. De onderzoeksgemeenschap bouwt nu krachtige nieuwe tools rond deze bestaande schaal. Een voorbeeld is een programma dat helpt bepalen of een persoon geschikt is voor een klinische proef door rekening te houden met het CAG-aantal, leeftijd en de resultaten van veel tests en hersenbeelden.

Het combineren en analyseren van vele metingen zoals hersenbeelden, tests van beweging en denken, veranderingen in wat nog kan thuis en op het werk, mogelijke veranderingen in bloed en ruggenmergvocht – dit alles is een zeer krachtige manier om de ziektevoortgang te volgen en de reactie op een medicijn te bepalen. Zoals met veel aspecten van de ZvH kan er veel variatie zijn binnen de vier stadia, en wetenschappers onderzoeken manieren om dit verder te definiëren op basis van zaken als leeftijd, genetica en bevindingen van onderzoek in de kliniek.

Dit is een nog fijnere manier om de juiste mensen aan te spreken voor proeven dan de huidige methoden die gebruik maken van klinische scores (u hebt misschien wel eens gehoord van CAP of PIN). Deze conferentie is een geweldige locatie om nieuwe tools zoals deze voor te stellen omdat hier zoveel belanghebbenden in ZvH-onderzoek aanwezig zijn.

Het is lunchtijd voor ons hier in het zonnige CA. Na de pauze zijn we terug om boeiende updates van verschillende klinische ZvH-onderzoeken te delen. Stem snel weer af!

Klinische en humane data

We zijn terug voor de laatste sessie van de conferentie, boeiende presentaties die op recente klinische onderzoeken gericht zijn.

De eersten zijn Dr. Jamie Hamilton en Dr. Mark Guttman van de Universiteit van Toronto die deze klinische sessie zullen introduceren. Dr. Guttman benadrukt de veerkracht van de ZvH-gemeenschap over de afgelopen jaren en blijft hopen op positieve klinische onderzoeken.

Tominersen in de spotlight

Het eerste gesprek vanmiddag is van Dr. Peter McColgan en Dr. Lauren Boak van Roche. Ze zullen ons een update geven over tominersen, het huntingtine-verlagende medicijn dat wordt onderzocht in de Fase III GENERATION HD1-studie. Lauren begint - ze heeft de beelden van de Roche-presentatie gedeeld via https://bit.ly/3sH1faG , je kan ze hier volgen of later bekijken.

Roche benadert huntingtine-verlaging op verschillende manieren Ze gebruiken niet alleen tominersen om het totale huntingtine te verlagen, ze hebben ook programma’s om specifiek de niveaus van het verlengde huntingtine te verlagen en ze hebben ook andere tools in hun gereedschapskist. Het is bemoedigend om te horen dat Roche zich inzet voor de ZvH. Maar vandaag concentreert Lauren zich alleen op wat ze hebben geleerd in GENERATION-HD1 met hun tominersen-programma. De volledige analyse van de gegevens van deze proef is nog aan de gang.

Er zijn in feite 3 verschillende onderzoeken die Roche uitvoert en waarbij de gegevensanalyse nog niet volledig is - de Natural History-studie, GEN-PEAK-studie en GENERATION HD1. Vandaag ligt de focus op de stopgezette fase 3 GENERATION HD1-studie. Lauren vat de gegevens samen afkomstig van voorafgaande testen met dieren. Deze werden gebruikt om de dosis tominersen te bepalen in de GENERATION HD1-studie - 120 mg elke 8 of 16 weken, waarvan Roche voorspelde dat het huntingtine met 25-45% zou verminderen.

Peter spreekt over de analyse die ze tot nu toe hebben uitgevoerd met de gegevens van GENERATION-HD1. De niveaus van het verlengde huntingtine verlaagden zoals voorspeld, zowel in de groep van 8 als van 16 weken. Dit suggereert dat tominersen het doelwit aanviel. Toen ze echter naar bepaalde scores keken van de algemene toestand van de deelnemers, stelden ze vast dat personen die werden behandeld met tominersen het slechter deden dan zij die werden behandeld met placebo, vooral wanneer ze om de 8 weken werden behandeld.

Peter zegt dat er meer bijwerkingen werden vastgesteld bij mensen die het medicijn vaker kregen. Dit past bij de trend die we zien bij de algemene scores voor patiënten in de verschillende medicijngroepen. Onze vorige sessie heeft ons veel geleerd over biomarkers voor de ZvH. Een biomarker waarover we leerden was NfL. Roche ontdekte onverwacht dat de NfL-spiegels stegen na het toedienen van tominersen. Het is nog steeds onduidelijk waarom dit is.

Tominersen verlaagde de huntingtine-spiegels, maar de studie bereikte zijn einddoelen niet. De symptomen verbeterden niet. Wetenschappers werken nu hard om te begrijpen waarom.

Roche onderzocht de gegevens verzameld bij patiënten nadat de toediening van het medicijn werd afgebroken. 84% van hen bleven in het onderzoek, zelfs nadat het toedienen werd beëindigd. Dit is zeer nuttig is voor Roche-wetenschappers in hun zoektocht naar wat er is gebeurd. Het aantal patiënten dat in de studie bleef na de stopzetting van de dosering is een +++ van de patiënten. Hieruit blijkt duidelijk dat de ZvH-gemeenschap met overtuiging wenst deel te nemen aan onderzoek en bij te dragen aan het vinden van een behandeling.

Veranderingen in de hersenstructuur werden gemeld bij patiënten in het onderzoek, waarbij grotere veranderingen werden gezien bij patiënten die het medicijn vaker gebruikten. Peter suggereerde dat er enig herstel van de hersenstructuur zou kunnen zijn nadat de dosering werd gestopt, maar de analyse van deze gegevens is aan de gang. Wetenschappers van Roche gebruikten een algemene klinische meting, UHDRS genaamd, die naar veel verschillende tekenen en symptomen van de ZvH kijkt. Als we naar deze score kijken nadat de dosering was stopgezet, werd er geen significant verschil gezien tussen mensen die het medicijn wel of niet kregen tijdens de proef.

Een vergelijkbaar patroon wordt gezien in een andere klinische meting, de totale functionele capaciteit genaamd. Hiermee wordt het dagelijkse functioneren gemeten bij activiteiten thuis en op het werk. Er was geen statistisch significant verschil tussen patiënten nadat de dosering werd gestopt. Roche wilde de mensen in groepen verdelen om te zien of de ernst van de symptomen een rol speelde in hoe men op het medicijn reageerde. Dit werd gedaan nadat de proef was opgezet, men noemt dit een post-hoc analyse - dus alle resultaten moeten met een korrel zout worden genomen.

Zoals we eerder schreven denkt Roche dat jongere deelnemers met minder ver gevorderde ziektesymptomen het misschien iets beter hebben gedaan in het onderzoek dan oudere patiënten met verder gevorderde symptomen. Zie https://nl.hdbuzz.net/316

MAAR! Dit is geen statistisch significante bevinding en is het onderwerp van verhit debat onder wetenschappers in het veld. Roche heeft de gegevens op veel verschillende manieren gegroepeerd. Ze proberen te bepalen of het medicijn gunstig was voor een subgroep van patiënten. Een andere factor is de hoeveelheid medicijn waaraan de patiënten werden blootgesteld. Dit trachten ze te bepalen door het medicijn in het ruggenmergvocht te meten.

Peter deelt nu gegevens waaruit kan blijken dat men met minder medicijnen het iets beter zou doen. Maar nogmaals, er zijn niet genoeg deelnemers om deze statistische analyses te ondersteunen. Veel mensen die werken aan huntingtonmedicijnen kunnen uit deze studie lessen trekken en dat kan op termijn helpen bij het ontwerpen van nieuwe klinische proeven waarbij onderzocht wordt welke medicijnen, dosering en toediening aangewezen zou kunnen zijn. De gegevens lijken aan te tonen dat jongere, minder ver gevorderde patiënten mogelijk betere kandidaten zijn voor deelname, en dat lagere medicijndoses gunstiger kunnen zijn. Dit betekent niet dat een grotere populatie niet kan worden geholpen, en het is nuttig voor het ontwerpen van de volgende studies.

In een nieuwe fase II-studie is Roche van plan om jongere mensen met minder ver gevorderde ziektesymptomen te betrekken, en ook om met 2 nieuwe doseringen te werken. Deze werden niet bekendgemaakt tijdens de lezing, maar ze zouden lager liggen dan de doses die werden gebruikt in de GENERATION-HD1-studie. Peter beschrijft hoe deze jongerencohort past in de nieuwe HD-ISS-opzet die eerder op de dag werd beschreven door Prof. Tabrizi. Dit nieuwe systeem zal belangrijk zijn om te helpen bepalen welke mensen precies baat kunnen hebben bij huntingtineverlagende medicijnen zoals tominersen.

De V&A zijn levendig en technisch! Er zijn nog geen details bekend gemaakt over de mogelijke Fase II-studie, maar deze zal terug afhangen van de kracht en het enthousiasme van toekomstige deelnemers en hun families.

Gentherapie voor huntington in een vroeg stadium

Neurochirurg Dr. David Cooper van uniQure geeft ons een update over de gentherapie-studies HD-GeneTRX-1 en HD-GeneTRX-2, voor het eenmalig toe te dienen medicijn AMT-130, dat ze testen als vroegtijdige behandeling voor de ZvH. Dr. Cooper beschrijft de structuur van het medicijn - een onschadelijk virusdeeltje gevuld met instructies om een RNA-set te maken dat leidt tot de verlaging van het Huntington-gen in de regio’s waarin het wordt geïnjecteerd, in dit geval diepe hersenstructuren.

UniQure voerde heel wat onderzoek uit met dit medicijn in een reeks ZvH-modellen, waaronder cellen in een schaal, en cellen van apen en varkens. Deze onderzoeken leidden tot de studies die nu lopen bij mensen met de ziekte. De diepe delen van de hersenen die het meest worden getroffen door de ziekte - het “striatum” - zijn lastig te bereiken en te behandelen met de virale deeltjes van uniQure. Decennia van werk hebben geleid tot procedures om het medicijn maximaal in de hersenstructuren te brengen.

AMT-130 verlaagt het totale huntingtine, zowel de normale vorm van het eiwit als de verlengde. Het doel van uniQure is niet om een 100% vermindering van huntingtine te bekomen, maar wel het bereiken van aanzienlijk lagere niveaus, levenslang, na één enkele injectie. Er lopen twee onderzoeken - één in Europa en één in de VS, met respectievelijk 15 en 26 patiënten. Er zullen patiënten zijn met een lage dosis, een hogere doses of een placebo.

Het primaire doel van beide onderzoeken is vaststellen of de behandeling veilig is en verdragen wordt. Bijkomende doelen zijn onder meer proberen te begrijpen of - zoals voorspeld door een voorstudie bij muizen - de therapie jarenlang blijft doorwerken na één enkele injectie. Zoals bij veel onderzoeken zijn er beperkingen voor wie kan deelnemen. Deelnemers worden bijvoorbeeld aan anesthesie onderworpen. Gezien de aanhoudende pandemie betekent dit dat mensen 8-12 weken voorbij elke COVID-infectie moeten zijn, dus omicron heeft de zaken moeilijker gemaakt.

Het doel is om nu personen op te nemen met Huntington in een relatief vroeg ziektestadium, en mensen wiens diepe hersengebieden voldoende intact zijn om het medicijn veilig te kunnen ontvangen. Dit is de eerste gentherapie voor de ZvH, en de eerste keer dat zoveel herseninjecties gepland zijn – 6. Dit geeft hen de beste kans om het hele striatum te bereiken met een enkele chirurgische ingreep. Elke operatie wordt beoordeeld door een team van neurochirurgen die het er allemaal over eens moeten zijn dat de geplande operaties waarschijnlijk veilig zullen zijn.

Hersenen zijn nooit exact identiek, dus de hersenscans van elke patiënt moeten vóór de operatie zorgvuldig worden geanalyseerd. Samen met de AMT-130 wordt een onschadelijk contrastmiddel geïnjecteerd, waardoor de chirurgen precies kunnen zien hoe het geïnjecteerde materiaal zich verspreidt. Hierdoor kunnen ze de succesvolle toediening van het medicijn in het hele doelgebied controleren. De eerste 4 behandelde patiënten verlieten het ziekenhuis de volgende dag, zonder ernstige complicaties. Evenzo werden er geen nadelige veranderingen waargenomen in hersenbeelden gedurende het eerste jaar nadat de patiënten waren behandeld met AMT-130.

Ondanks de uitdagingen van de pandemie is het Amerikaanse cohort bijna volledig behandeld, in Europa gaat het om de eerste paar patiënten. UniQure verfijnt nu de chirurgische procedures die nodig zijn om de AMT-130 in de hersenen te injecteren en om tijdens elke operatie er voor te zorgen dat het medicijn steeds naar de juiste regio’s gaat. Ook tracht men om de operatieduur te beperken. De opgedane ervaring tijdens de chirurgische ingreep zal in de nabije toekomst een geplande derde onderzoeksgroep (cohort) in de VS helpen informeren.

We nemen even een korte pauze voordat we naar de laatste gesprekken van de conferentie gaan. Hier worden updates besproken van enkele andere klinische onderzoeken die momenteel aan de gang zijn.

Innovatie die heeft geleid tot SELECT-HD

De eerste na de pauze is Dr. Michael A Panzara van Wave Life Sciences. Dr. Panzara zal ons spreken over de fase 1b/2a klinische studie genaamd SELECT-HD, waarbij specifiek een vermindering van het verlengde huntingtine wordt beoogd. Wave maakt anti-sense oligonucleotiden of ASO’s die zich richten op het huntingtine “boodschap”-molecuul in de cel, om zo de niveaus van het huntingtine-eiwit te verlagen. Dit is vergelijkbaar met de benadering van Roche met tominersen, behalve dat hun medicijn alleen gericht is op het verlengde huntingtine.

PRECISION-HD1 en PRECISION-HD2 waren studies waarbij twee ASO’s werden getest tegen geëxpandeerd huntingtine. De medicijnen waren veilig maar verlaagden het huntingtine NIET zoals verwacht. In beide onderzoeken werden medicijnen gebruikt die specifiek waren voor verlengd huntingtine omdat ze zich richten op genetische handtekeningen die SNP’s (“snips”) worden genoemd. Dit zijn delen van de genetische code die verschillen tussen genkopieën onderling en die alleen op het geëxpandeerde huntingtine-gen worden gevonden.

Wave heeft sindsdien een ander ASO-medicijn ontwikkeld, WVE-003, dat zich richt op een andere SNP. De chemie van WVE-003 werd eveneens bijgewerkt zodat het kan worden getest op ZvH-diermodellen met de SNP waarop WVE-003 zich richt. De resultaten tot nu toe zijn veelbelovend. Wave heeft goede hoop dat deze nieuwe aanpak het mogelijk maakt om het schadelijke huntingtine effectiever te verlagen bij lagere doses ASO, terwijl het gezonde huntingtine intact blijft. Het wordt nu getest in een nieuwe proef genaamd SELECT-HD.

Toen Wave het nieuwe en (hopelijk) verbeterde medicijn testte in ZvH-muismodellen, verlaagde het medicijn de niveaus van geëxpandeerd huntingtine met ten minste 50% en dit effect hield ongeveer 3 maanden aan. De wetenschappers van Wave controleerden ook of niet-geëxpandeerd huntingtine werd aangetast door dit nieuwe medicijn. ZvH-muismodellen die werden behandeld, hadden geen significante verandering in hun niet-geëxpandeerde huntingtine-niveaus - goed nieuws! Wave testte het medicijn ook bij apen om te zien hoe het zich in de hersenen verspreidde. Ze wilden ervoor zorgen dat alle belangrijke regio’s een voldoende dosis van het medicijn zouden krijgen - deze gegevens waren ook zeer bemoedigend.

Om personen met de ZvH te laten deelnemen aan de SELECT-HD klinische studie, moeten ze de SNP hebben waarop het medicijn zich richt, dus heeft Wave een diagnostische test ontwikkeld om dit te controleren. Wave ontwerpt de proef om “adaptief” te zijn - dit betekent dat ze op basis van de data, de dosis of de frequentie van dosering ervan kunnen wijzigen terwijl de proef aan de gang is. Maar deze wijzigingen hebben geen invloed op de resultaten, omdat ze in het begin worden gepland.

Huntington en diepe hersenstimulatie

De volgende is Dr. Jan Vesper van de Heinrich Heine University in Düsseldorf. Hij bespreekt HD-DBS. Dit is een ontwerp-pilootproef voor diepe hersenstimulatie bij mensen met de ZvH. Diepe hersenstimulatie is een procedure die elektrische signalen gebruikt om de hersenen te stimuleren. Bijna 10 jaar geleden is er een pilootonderzoek uitgevoerd waaruit bleek dat sommige bewegingssymptomen van de ziekte verminderden wanneer huntington-patiënten werden behandeld met diepe hersenstimulatie.

Een veel grotere studie, HD-DBS genaamd, werd vervolgens over de hele wereld op meerdere locaties uitgevoerd. Daarbij werden veel verschillende klinische kenmerken en symptomen van de ZvH gemeten bij deelnemers die de behandeling of het placebo kregen. Om de veiligheid van de deelnemers te garanderen, waren de in- en uitsluitingscriteria streng, dus het duurde vrij lang om mensen voor de studie te rekruteren. Uiteindelijk werden 48 deelnemers gerekruteerd uit Duitsland, Oostenrijk en Frankrijk, en ongeveer de helft kreeg de placebobehandeling. Alle gegevens zijn in januari van dit jaar verzameld en de analyse is aan de gang. Vandaag gaat het over enkele van de voorlopige bevindingen.

Bij beide groepen, die met de diepe hersenstimulatie en die met het placebo, trad soms verbetering op maar soms ook achteruitgang. Het lijkt er dus niet op dat deze behandeling veelbelovend is voor mensen met de ZvH. Sommige patiënten verbeterden tijdens het onderzoek, maar het is niet duidelijk waarom en er waren geen significante verschillen tussen de beide groepen. Ondanks de teleurstellende uitkomst ontwikkelden en verfijnden onderzoekers de chirurgische technieken die men in de toekomst zou kunnen toepassen bij zowel Huntington als andere aandoeningen.

Nu gaan we het hebben over de ontwikkeling van orale huntingtine-verlagende medicijnen! Twee bedrijven werken aan deze behandeling voor de ZvH. Als eerste is Brian Beers van PTC Therapeutics aan het woord. Hij zal ons spreken over PTC518, een huntingtineverlagend medicijn dat via de mond kan worden ingenomen.

PTC518 - Update!

In muismodellen van de ZvH is aangetoond dat PTC518 de niveaus totaal huntingtine effectief verlaagt en preklinische data zagen er veelbelovend uit. PTC testte hun medicijn bij gezonde vrijwilligers en toonde aan dat het medicijn het gewenste genetische effect had op het huntingtine-recept, namelijk RNA-splitsing. Ze waren ook in staat om een veilige en aanvaardbare dosis PTC-518 te bepalen. De wetenschappers onderzochten ook wat er gebeurt als de behandeling beëindigd wordt en toonden aan dat de effecten snel ongedaan konden worden gemaakt. Dit is geweldig nieuws voor als de gegevens suggereren dat de dosering bij de deelnemers om welke reden dan ook moet worden gestopt.

Ze beschrijven hier hoe ze deze nieuwe studie zullen aanpakken. Er worden twee groepen deelnemers bij betrokken die gedurende 12 weken een lage of een hoge dosis krijgen. 162 patiënten zullen worden gerekruteerd en ze willen in het eerste kwartaal van 2022 starten. PIVOT-HD is een nieuwe fase II klinische studie en heeft tot doel aan te tonen dat PTC518 het huntingtineniveau bij mensen met de ZvH verlaagt. Daarbij wordt gebruik gemaakt van belangrijke biomarkers om te zien hoe het medicijn werkt. PTC zal de veiligheid van het medicijn bestuderen, evenals de veranderingen in de niveaus van huntingtine-eiwit, de biomarker NfL, en verschillende klinische metingen van ZvH-tekens en symptomen.

Het proces staat op het punt van start te gaan in de VS, het VK, Frankrijk, Duitsland en Australië. Hopelijk horen we binnenkort updates van PTC!

Branaplam - een oraal huntingtine-verlagend molecuul

De laatste toespraak van de conferentie is van Dr. Beth Borowsky, van Novartis Pharmaceuticals. We zullen enkele updates horen over VIBRANT-HD, een fase 2b-studie waarin het huntingtine-verlagende medicijn branaplam wordt onderzocht.

Dr. Borowsky legt uit hoe het innemen van een medicijn via de mond veel voordelen biedt voor patiënten als men vergelijkt met andere therapieën die worden toegediend via meer belastende routes, zoals spinale injecties of hersenchirurgie. Een pil kan ook inwerken op het hele lichaam in plaats van op de hersenen alleen, en de effecten kunnen worden omgekeerd!

Branaplam werd oorspronkelijk ontwikkeld voor SMA, een dodelijke kinderziekte. Maar via een verbazingwekkende wetenschappelijke ingreep bleek het ook in staat huntingtine te verlagen. Novartis richtte haar inspanningen op de ZvH. Branaplam richt zich op celmachines die genetische berichten verwerken, de zogenaamde splicing (splitsings) machines. Het veranderen van de manier waarop berichten worden gesplitst, kan van invloed zijn op de hoeveelheid eiwit dat uit het bericht wordt gemaakt, dus medicijnen die de splitsing wijzigen kunnen de eiwitniveaus in cellen veranderen.

In een fase-1 studie werd het medicijn voor het eerst getest bij volwassenen om een veilige dosering en frequentie te bepalen. Dit was belangrijk omdat branaplam is ontwikkeld om SMA bij kinderen te behandelen. VIBRANT-HD is een fase IIb-onderzoek waarin voor het eerst branaplam wordt getest bij volwassenen met de ZvH. Doel is om de dosis te bepalen waarmee het medicijn moet worden toegediend om het huntingtine te verlagen.

Branaplam wordt eenmaal per week oraal toegediend in vloeibare vorm. Verschillende patiënten zullen verschillende doses krijgen, zodat Novartis kan bepalen welke dosis het beste werkt voor een tweede fase van het onderzoek. Er zullen veel klinische metingen worden verzameld bij de deelnemers aan het onderzoek, waaronder niveaus van verschillende biomarkers, zoals huntingtine en NfL. De rekrutering voor deze studie is aan de gang en hopelijk horen we binnenkort updates over hoe de proef verloopt!

Dit is het mensen! Hartelijk bedankt dat u erbij was. U kunt onze dagelijkse verslagen van de CHDI-conferentie volgen op https://hdbuzz.net