Pridopidine is een medicijn dat is ontwikkeld om de ziekte van Huntington (ZvH) te behandelen en nu hebben wetenschappers een beter begrip over hoe het werkt in het lichaam en de hersenen. In een reeks wetenschappelijke artikelen hebben onderzoekers beschreven hoe pridopidine werkt door een bepaald receptoreiwit genaamd S1R te beïnvloeden. Op basis van deze nieuwe ontdekking denken de onderzoekers dat pridopidine een effectief medicijn zou kunnen zijn om neurodegeneratieve ziekten zoals de ZvH te behandelen.

Pridopidine klinkt bekend in de oren?

Het medicijn pridopidine is al lang door wetenschappers onderzocht in een poging te begrijpen hoe het zou kunnen worden gebruikt om neurodegeneratieve ziekten te behandelen, en met name de ZvH. Tussentijds heeft het verschillende namen gehad, inclusief ACR16 en Huntexil, maar wij houden het bij de huidige naam in dit artikel: pridopidine.

Pridopidine was oorspronkelijk ontdekt als een medicijn dat zou kunnen helpen bij de behandeling van de motorsymptomen van de ZvH. Men dacht dat het functioneerde door het molecuul dopamine te reguleren. Omdat dopamine zo belangrijk is voor de manier waarop onze hersenen beweging en motivatie reguleren, werd pridopidine getest in een aantal verschillende klinische onderzoeken om te kijken of het de motor functie van mensen met de ZvH kon verbeteren. Deze proeven omvatten ook HART, MermaiHD en PRIDE-HD, en ze toonden allen aan dat pridopidine een veilig medicijn was. Ze keken ook of pridopidine de motor symptomen van honderden mensen met de ZvH verbeterden, maar helaas werd geen significante verbetering vastgesteld.

Je vraag je misschien af waarom er nog een interesse is in dit medicijn als het tot nu toe zijn hoofddoelen in klinische onderzoeken niet heeft kunnen waarmaken. Wel, één van de redenen is dat pridopidine misschien geen significante verbetering van de motorfunctie veroorzaakte in mensen met de ZvH, maar de PRIDE-HD proef gaf wel aan dat een meetwaarde genaamd de “Total Functional Capacity” (TFC; oftewel Totale Functionele Capaciteit) bij mensen met de ZvH langzamer verminderde. De TFC score meet hoe goed mensen kunnen functioneren bij taken zoals het managen van hun huishouden en financiën, hun vaardigheden bij hun werk, autorijden, koken en andere dagelijkse activiteiten. Soortgelijke veelbelovende TFC resultaten werden gevonden in “open-label” verlengingen van de HART en PRIDE klinische proeven waarin patiënten in de oorspronkelijke proef voor langere tijd doorgingen met het innemen van pridopidine.

Toen dit oorspronkelijk werd gepubliceerd was er onder wetenschappers onenigheid of dit betekende dat pridopidine nog potentieel had als medicijn om de voortgang van ZvH-symptomen af te remmen. Dit wordt vaak een ziekte-veranderende therapie genoemd.

Onderzoeken hoe pridopidine exact werkt.

Aan het einde van 2020 begon het bedrijf Prilenia een grote Fase 3 klinisch onderzoek genaamd PROOF-HD, om pridopidine voor een veel langere periode in een grotere groep mensen met de ZvH te testen. Zo wilden ze op zoek naar een definitief bewijs van verbetering van de TFC. Deze proef is nog steeds bezig met het rekruteren van 480 patiënten en zal tot midden 2023 lopen.

Terwijl deze serie van klinische proeven gaande was zijn wetenschappers druk bezig geweest in het lab met onderzoek om beter te begrijpen hoe pridopidine zou kunnen werken. Dit type van onderzoek hoopt te ontdekken wat het mechanisme van actie is – een term die door wetenschappers wordt gebruikt om te beschrijven wat de kleine details zijn van hoe het innemen van een medicijn resulteert in de verandering van symptomen zoals die we in patiënten hopen te zien.

Een ding dat naar boven kwam in dit onderzoek naar het mechanisme van actie was dat, terwijl pridopidine het hersenmolecuul dopamine beïnvloedt, het juist een veel groter effect heeft op een totaal ander aspect van de biologie van de ZvH. Met name beïnvloedt het een chemische antenne genaamd de sigma-1 receptor.

Vroeg inzicht in deze nieuwe ideeën over hoe pridopidine werkt werden vorig jaar op de Huntington Study Group bijeenkomst en het EHDN congres gepresenteerd, maar ze zijn nu ook formeel gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften. De auteurs van deze artikelen komen van academische instellingen over de gehele wereld, alsook het bedrijf Prilenia, en ze zeggen dat deze nieuwe resultaten het idee onderbouwen dat de behandeling van mensen met de ZvH met pridopidine de voortgang van de ziekte zou moeten vertragen.

Wat doet pridopidine als je het als medicijn inneemt?

Deze artikelen laten zien dat pridopidine een specifiek eiwit beïnvloedt met de naam S1R oftewel de sigma-1 receptor. Er wordt erg veel S1R eiwit aangetroffen in de cellen van de hersenen en met name in de hersendelen die van belang zijn in de ZvH. Het S1R eiwit is belangrijk voor veel verschillende processen die zenuwcellen helpen overleven onder verschillende typen stress. Zenuw- en hersencellen in mensen met de ZvH ervaren diverse soorten stress veroorzaakt door de gemuteerde versie van het huntingtine-eiwit. Pridopidine zou sommige van deze stressen kunnen verzachten door het beïnvloeden van het S1R eiwit, waardoor het deze zenuwcellen helpt overleven.

We weten dat de energiebronnen van de cel, de mitochondria, niet juist werken bij mensen met de ZvH. Dit leidt tot stress voor de hersen- en lichaamscellen. In de eerste van deze reeks wetenschappelijke publicaties werd onderzocht hoe pridopidine de werking verandert van de mitochondria in verschillende ZvH modellen. Wanneer muismodellen van de ZvH worden behandeld met pridopidine dan beïnvloedt het medicijn de S1R eiwitten, welke dan helpen om de mitochondria normaler te laten functioneren. Dezelfde effecten waren ook te zien in experimenten waarin zenuwcellen van ZvH patiënten in een petrischaaltje met pridopidine werden behandeld. Op basis van deze data suggereert het artikel dat pridopidine de normale functie van mitochondria in deze ZvH modellen herstelt door het eiwit S1R te beïnvloeden.

In het tweede artikel kijken de onderzoekers of pridopidine een andere vorm van stress in zenuwcellen kan verbeteren: één die gerelateerd is aan een deel van onze cellulaire apparatuur dat endoplasmatisch reticulum of ER wordt genoemd. Eén van de hoofdtaken van het ER is om te functioneren als een fabriek en opslagschuur die eiwitten en vetten kan produceren en naar de rest van de cel kan sturen. In de ZvH is het ER gestrest en kan het niet langer goed functioneren omdat het gemuteerde huntingtine-eiwit de productie doet vertragen. Deze studie laat zien dat pridopidine de ER stress verbetert in ZvH cellen in een schaaltje. Echter, toen de wetenschappers het eiwit S1R verwijderden uit de cellen verdwenen ook de verbeteringen die uit de pridopidine behandeling voortkwamen. Dit suggereert dat pridopidine via S1R werkt. De onderzoekers lieten toen ook zien dat het effect op S1R noodzakelijk was voor het verminderen van de ER stress, wat suggereert dat pridopidine een effectieve manier is om dit type van zenuwcelstress te verminderen en normale zenuwcel activiteit te herstellen.

In het laatste artikel vatten wetenschappers data samen die laten zien dat S1R een interactie kan aangaan met cholesterol, een soort van vetmolecuul. Ze suggereren dat de behandeling van cellen met pridopidine leidt tot het verbreken van de interacties tussen S1R en cholesterol. Wanneer S1R en cholesterol elkaar minder tegenkomen, loopt de apparatuur van het ER een stuk soepeler. Vergelijk dit met twee kletsende werknemers: als je ze opsplitst gaat het productieproces sneller. Dit zou verantwoordelijk kunnen zijn voor de verbeteringen in ZvH cellen en muizen die pridopidine toegediend kregen.

Wat komt er nu voor pridopidine?

Deze recente artikelen zijn belangrijk omdat ze laten zien dat pridopidine leidt tot verbeteringen van verschillende indicatoren van stress in zowel cellulaire als diermodellen van de ZvH. Wat nog valt te bezien is of deze verbeteringen die in het lab worden gezien ook overtuigend kunnen worden gemeten in patiënten tijdens een klinisch onderzoek. Dit is vanzelfsprekend een veel moeilijker experiment, maar hopelijk zal de PROOF-HD studie concrete antwoorden opleveren.