Jeff en Ed doen verslag vanuit de ziekte van Huntington Therapeutische Conferentie - de grootste jaarlijkse bijeenkomst van ZvH-onderzoekers. De conferentie van dit jaar is groter en spannender dan ooit.

Dinsdagochtend - witte stof

Goedemorgen vanuit het zonnige Palm Springs op de eerste dag van de ZvH Therapeutische Conferentie 2019! Vanmorgen vroeg, een sessie over ‘witte stof’-stoornissen in de ZvH.

De draden die hersencellen gebruiken om met elkaar te communiceren zijn geïsoleerd met een vetachtige witte substantie genaamd ‘myeline’, die een witte kleur heeft. In de hersenen wordt myeline niet rechtstreeks door neuronen geproduceerd, maar door een speciale soort ondersteunende hersencel die ‘oligodendrocyt’ wordt genoemd.

Richard Lu is geïnteresseerd in witte stof-stoornissen in de ZvH, en zijn eerdere werk identificeerde de genen die belangrijk zijn voor het helpen vormen van oligodendrocyten. Lu’s werk heeft medicijnen geïdentificeerd die het vermogen van cellen om witte stof te maken verhogen, ook na schade of letsel. Het is aangetoond dat behandeling met deze medicijnen dieren met zenuwbeschadiging helpt herstellen, wat suggereert dat ze in staat zijn om witte stof weer op te bouwen. Lu gelooft dat deze medicijnen nuttig kunnen zijn in de ZvH, waar verlies van witte stof wordt waargenomen, een idee dat zeker de moeite van het testen waard is in diermodellen met de ZvH.

Peter McColgan is ook geïnteresseerd in veranderingen in witte stof in de ZvH, die hij bestudeert met behulp van hightech beeldvormingstechnieken bij mensen met de ZvH-mutatie. In onderzoeken zoals TRACK-HD zijn veranderingen in de hoeveelheid witte stof waargenomen bij de ZvH zelfs voordat de symptomen beginnen, maar waarom? En waarom zijn sommige van deze verbindingen meer kwetsbaar voor schade dan andere?

We kunnen het feit gebruiken dat deze verbindingen net minuscule kleine met water gevulde afvoerpijpen zijn, om ze te bestuderen met behulp van speciale ‘diffusie’ MRI-scans. Water kan door de leidingen stromen, maar niet in andere richtingen. De MRI-scanner kan dit detecteren. Als het water in onverwachte richtingen stroomt, kan dit een indicatie zijn dat de leidingen zijn beschadigd. Dit verandert de weergave ervan op de scans. Verschillende soorten hersencellen kunnen verantwoordelijk zijn voor deze veranderde verbindingen in het ZvH-brein, inclusief de neutronen of de cellen die de taak hebben om hen te ondersteunen door myeline te maken ter isolatie van de verbindingen. De cortex - het geplooide buitenste deel van onze hersenen dat cruciaal is voor het denken - wordt gevormd in verschillende lagen, een beetje zoals boomringen. Deze nieuwe scanners zijn gevoelig genoeg om deze lagen afzonderlijk te bekijken en te bestuderen, in plaats van de cortex als geheel. De lagen van de cortex zijn verbonden met verschillende delen van de hersenen, dus het begrijpen van hoe de cortex verandert, laag voor laag, is belangrijk voor het begrijpen van het ZvH-brein.

Govinda Poudel is ook geïnteresseerd in de storing in de communicatie in de hersenen van patiënten met de ZvH en maakt gebruik van verschillende soorten beeldvorming om deze veranderingen in kaart te brengen. In het bijzonder verbindingen tussen de cortex - het geplooide buitenste deel van de hersenen - en een dieper deel van de hersenen dat het striatum wordt genoemd. Deze regio’s zijn verbonden met snelwegen van verbindingen die zijn geïsoleerd met witte stof. Poudel’s onderzoek heeft specifieke verbindingen tussen de cortex en striatum geïdentificeerd die in het bijzonder kwetsbaar zijn voor storingen bij ZvH-patiënten. Deze veranderingen in de cortex-striatumverbindingen treden tegelijkertijd met ZvH-symptomen op, wat suggereert dat de storing in de communicatie direct kan bijdragen aan de symptomen die gezien worden bij ZvH-patiënten.

Dorian Pustina, van CHDI, probeert verschillende soorten MRI-scans van dezelfde persoon te combineren om de meest bruikbare informatie te geven over hoe de ZvH de hersenen beïnvloedt. De TRACK-HD- en TrackOn-HD-onderzoeken zijn jaren geleden voltooid, maar de verzamelde scans blijven ons nieuwe informatie geven als er vindingrijke nieuwe methoden worden gebruikt om ze te analyseren. Volumetrische beeldvorming geeft inzicht in wat er zich in de schedel bevindt. Functionele beeldvorming gebruikt de bloedstroom om ons te vertellen wat de hersenen aan het doen zijn. Witte stof beeldvorming laat verbindingen tussen hersengebieden zien. Pustina combineerde ze alle drie om te kijken naar vroege hersenveranderingen in premanifeste ZvH. Dit werk is gedaan met IBM die over de rekenkracht beschikt om grote datasets te combineren en analyseren. Hij ontdekte dat het toevoegen van data van de eerste meting van witte stofverbindingen aan dingen die we al weten over patiënten (leeftijd, aantal CAG-herhalingen), extra vermogen geeft om te voorspellen hoeveel breinatrofie waarschijnlijk in de volgende maanden zal plaatsvinden. Er is echter een waarschuwing: veel hangt af van hoe de scans worden verkregen en dit moet in alle onderzoeken worden gestandaardiseerd en geoptimaliseerd.

Dinsdagmiddag - Huntingtine verlagen

Deze middag is er een heel spannende sessie gericht op ‘huntingtine-verlagende’ therapieën, die zich focussen op het verlagen van de niveaus van het huntingtine-eiwit en mRNA.

Als eerste is Paulina Konstantinova van uniQure aan de beurt. Zij ontwikkelt een gentherapie aanpak voor het verlagen van huntingtine. Je kunt hier meer achtergrondinformatie lezen over hun recente voortgang.

De aanpak van uniQure is gebaseerd op een klein, ongevaarlijk virus genaamd adeno-geassocieerd virus (AAV), dat instructies bevat voor een recept voor een gen dat bepaalde cellen helpt om huntingtine-niveaus te verlagen. De formele naam voor uniQure’s virus voor huntingtine-verlaging is ‘AMT-130’. Omdat deze virussen zelf geen toegang tot de hersenen hebben, moeten ze met behulp van zeer fijne naalden in hersenweefsel worden geïnjecteerd. UniQure is van plan om een proef te starten bij patiënten met vroegmanifeste ZvH (vergelijkbaar met de benadering die tot nu toe werd gebruikt in de andere huntingtine-verlagende proeven). UniQure heeft hun virus getest in cellen en bij zes verschillende diermodellen van de ZvH. Konstantinova beschreef specifieke experimenten in varkensmodellen met de ZvH. Het is belangrijk om onderzoek te doen bij grote dieren zoals varkens, waarvan de hersenen qua grootte meer op die van ons lijken dan die van muizen.

Een voordeel van virale therapieën is dat het effect zeer lang kan uren, zelfs na een enkele injectie. Konstantinova presenteerde data die een verlaging van huntingtine liet zien in een varkensbrein, één jaar na een enkele injectie met AMT-130. Het virus verlaagde de niveaus van huntingtine-eiwitten in belangrijke diepe hersengebieden die kwetsbaar zijn voor beschadiging bij de ZvH. In het striatum was de reductie van het mutante huntingtine-eiwit meer dan 70%. Konstantinova liet de pogingen van uniQure zien om ‘biomarkers’ te identificeren, of laboratoriumtests die uitgevoerd kunnen worden om de impact van huntingtine-verlaging in de hersenen te meten. Spannend, want 6 maanden na één enkele injectie vertonen ZvH-varkens huntingtine-verlaging van ongeveer 25% tot 70% in de spinale vloeistof. Dit suggereert dat reducties van huntingtine bij behandelde dieren (en hopelijk mensen) kan worden gevolgd zonder hersenweefsel af te nemen. UniQure heeft ontdekt dat zijn huntingtine-verlagende moleculen zich verspreiden tussen cellen van de hersenen, wat zou kunnen verklaren waarom een ​​enkele injectie met het virus leidt tot een dergelijke wijdverspreide verdeling binnen de hersenen. Vorige maand keurde de Amerikaanse voedsel- en medicijneninspectie (de FDA) uniQure’s eerste menselijke proef met AMT-130 goed, waarmee ze hopen te beginnen in de eerste helft van 2019.

De volgende is Dinah Sah, van Voyager Theraputics, die ook een huntingtine-verlagende therapie ontwikkelen waarbij er via een adeno-geassocieerd virus (AAV) instructies worden geleverd aan bepaalde hersencellen om ze te leren om huntingtine-niveaus te verlagen. Het medicijn wordt VY-HTT01 genoemd. Er zijn zeer subtiele verschillen in de laadvermogen van de virussen die Voyager en uniQure ontwikkelen, maar beide resulteren uiteindelijk in reducties van huntingtine in bepaalde cellen. Interessant is dat Voyager voorstelt om hun medicijn in de thalamus te injecteren - een deel van de hersenen dat minder betrokken is bij de ZvH dan het striatum, maar sterk verbonden is met andere hersengebieden, dus mogelijk in staat is om het virus breder te verspreiden. Het afleveren van het virus aan de thalamus resulteerde in aanwezigheid in de cortex, waar verlaging van huntingtine in geïsoleerde corticale neutronen is. Het valt nog af te wachten hoeveel huntingtine-verlaging de Voyager-aanpak kan bereiken in een ZvH-diermodel met een groot brein.

Het is heel opwindend om deze verschillende manieren van virale levering van Huntingtine-verlagende middelen te zien - en belangrijk om zoveel mogelijk manieren uit te proberen om de meest veilige en efficiënte methode te identificeren.

Bev Davison heeft bijna 20 jaar lang huntingtine-verlagende therapieën bestudeerd. Haar laboratorium publiceerde één van de eerste demonstraties van het verlagen van huntingtine in het brein van een muis. Onlangs heeft het laboratorium van Davidson gewerkt met hulpmiddelen voor het bewerken van genomen, waaronder CRISPR / Cas9, waarmee onderzoekers DNA daadwerkelijk kunnen wijzigen. Ze ontwikkelen tools waarmee ze CRISPR / Cas9 kunnen gebruiken om het mutante ZvH-gen selectief te elimineren, en niet de niet-gemuteerde of ‘wildtype’-partner. We hebben deze aanpak op HDBuzz eerder behandeld. Het laboratorium van Davidson werkt niet aan nieuwe CRISPR / Cas9-tools die niet echt DNA hoeven te knippen om het huntingtin-niveau te verlagen. Als het werkt, is dit vermoedelijk veel veiliger dan de traditionele methode. Deze nieuwe hulpmiddelen verlagen niet alleen huntingtine in cellen zonder DNA te knippen, maar zijn in staat om het op een selectieve manier te doen en alleen mutant huntingtine te verminderen. Ze werken nu aan een nieuwe techniek waarmee ze de CRISPR / Cas9-tools voor een korte periode kunnen inschakelen. Het is veel beter om deze schaar alleen rond cellen te laten zweven zolang je ze nodig hebt!

De laatste presentatie van vandaag was van Anu Bhattacharya, van PTC Theraputics, die een totaal andere benadering van het verlagen van huntingtine beschreef.

De aanpak van PTC is gebaseerd op medicijnen met een ‘kleine molecule’ die als pil kunnen worden ingenomen om specifieke genen te bestrijden. Ze doen dit voor meerdere genen, waaronder huntingtine. Dit is een heel andere benadering dan eerder vandaag werd gepresenteerd. Als het werkt, zou de aanpak van PTC het mogelijk maken om huntingtine over het hele brein te verlagen met een eenvoudige pil. Bhattacharya legde uit dat het medicijn van PTC werkt door de huntingtine-boodschapper selectief te markeren voor degradatie.

De medicijnen van PTC verlagen de hoeveelheid huntingtine in cellen enorm. Wanneer het oraal aan muizen wordt toegediend, vermindert hetzelfde medicijn het huntingtine in de hersenen met maximaal 80%. Uit meer gedetailleerde analyse blijkt dat deze verlaging zeer wijdverbreid is in de hersenen. PTC optimaliseert nu deze medicijnen om ervoor te zorgen dat zoveel mogelijk in de hersenen terechtkomt en beschikbaar is om huntingtine te verlagen. Omdat dit proces aan de gang is, wil PTC al volgend jaar met menselijke proeven beginnen.

De dag werd afgesloten met een interessante paneldiscussie: ‘Hoe moet de ZvH-gemeenschap zich voorbereiden op het opvolgen van de resultaten van de HTT-verlagende klinische onderzoeken, zowel positief als negatief?’.

Met alle verschillende huntingtine-verlagende klinische therapieën, en die er aan staan te komen - is het erg belangrijk om rekening te houden met alle resultaten die binnenkort zullen binnenstromen.